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    公开号:WO1992006182A1
    申请号:PCT/JP1991/001351
    申请日:1991-10-04
    公开日:1992-04-16
    发明作者:Keiji Sakamoto；Hideaki Yamada；Sakayu Shimizu
    申请人:Fuji Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha；
    IPC主号:C12P7-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書
    [0002] D —パン ト ラク 卜 ン加水分解酵素
    [0003] およびその製造法
    [0004] [産業上の利用分野 ]
    [0005] 5 D —パン ト ラ ク 卜 ンは医学上または生理学上重要なビ タ ミ ン と して有用な D —パン ト テン酸やパンテチンの製 造における中間体と して知られて いる 。 本発明は D , し 一パン ト ラク ト ンの光学分割に有用な新規な酵素および その製造法に関する ものである 。
    [0006] [背景技術 ]
    [0007] 従来、 D — ノ、 °ン ト ラ ク ト ンは化学的に合成された D , し 一 パ ン ト ラ ク ト ンを光学分割する こ と によ り製造され て いる 。
    [0008] しか しながら 、 この方法は、 キニーネ、 ブルシン等の ^ 高価な分割剤を必要と する ものであ り 、 D —パン ト ラ ク ト ンの回収も容易でない等の欠点を有 して いる 。
    [0009] 一方、 D , L —パン ト ラ ク ト ンの酵素的不斉加水分解 によ る光学分割法と しては特開昭 5 7— 1 5 2895号および特 開昭 62— 294092号各公報に記載されて いる方法が知られ C て いる 。 この方法は微生物を用いて D ， L 一 パン ト ラ ク ト ン中め し 一パン 卜 ラ ク ト ンを選択的に不斉加水分解 し、 D — ノ、。ン ト ラ ク ト ンを得る方法であるが、 L ー ノ、。ン ト ラ ク 卜 ンを完全に加水分解 し得ないので光学純度の高い D ー ノ、。ン ト ラク ト ンを得る こ と ができ ないと い う 欠点を有 . して いる上、 基質濃度および反応速度が共に低いめで、 実際に、 D 二パン ト ラ ク ト ンを製造する方法と しての意 義は低い。
    [0010] 本発明者らは、 D , L —パン ト ラ ク ト ンの不斉加水分 解につき 、 鋭意研究をおこなった結果、 先に、 特定の微 5 生物を用いる こ と によ り 、 D , L —パン ト ラ ク ト ン中の D —パン ト ラ ク ト ンのみを選択的に不斉加水分解せ しめ る こ と によ り 、 D — ノヽ。ン 卜 イ ン酸を生成せしめ、 その D 一パン 卜イ ン酸を分離し、 D —パン トラ ク ト ンに変換す る こ と によ って 、 D , L—パン ト ラク ト ンから効率よ く G D —パン ト ラク ト ンを取得 し得る こ と を見いだした （特 願平 1 一 2 G Q 347参照） 。
    [0011] すなわち、 フサリ ウム属、 シ リ ン ドロカルポン属、 ジ ペレラ属、 ァスペルジラス属、 ぺニシ リ ウム属、 リ ゾプ ス属、 ボルテラ属、 グリ オク ラディ ウム属、 ユーロテ ィ
    [0012] ■5 ゥム属、 ネク ト リ ァ属、 シゾフ ィ ラム属、 ミ ロセシウム 属、 ノィ ロスボラ属、 ァク リ モニゥム属、 ッベルク リ ナ 属、 アブシジァ属、 スポロス リ クス属、 バーテ ィ シ リ ウ ム属またはァルスロダーマ属に属する微生物よ り選ばれ たラ ク 卜 ン加水分解能を有する微生物を用いて ！） ， L— C パン ト ラク ト ン中の D —パン トラク ト ンを選択的に不斉 加水分解せしめる こ と によ り 、 D —パン ト イ ン酸を生成 せ しめ、 その！） ー ノ、。ン トイ ン酸を分離し、 D _ ノ、。ン 卜 ラ ク ト ンに変換する こ と を特徴とする ！） 一パン ト ラ ク ト ン の製造法を提供する こ と に成功したものであ り 、 前述の
    [0013] 25 D , L ー ノ ン ト ラク ト ン中の L 一 ノ、。ン ト ラク ト ンを選択 的に不斉加水分解する方法に比べ、 基質濃度をかな り高 く でき る こ と および反応時間を短 く 設定でき る こ と 、 更 に、 光学純度の極めて高い！） 一パン ト ラ ク ト ンを得る こ と ができ るな ど多 く の長所を有する ものである 。
    [0014] 5 [発明の開示 ]
    [0015] 本発明者らは上述 した、 本発明者らによ る D , しー パ ン ト ラ ク ト ン中の D —ノ ン ト ラク ト ンのみを選択的に不 斉加水分解する方法において使用 した特定の微生物よ り 、 D — ラ ク ト ンを特異的に加水分解する新規な酵素を採取 • する こ と に成功 した。 すなわち、 本発明者らはフサ リ ウ ム属、 シ リ ン ドロカルポン属、 ジべレラ属、 ァスペルジ ラス属、 ぺニシ リ ウム属、 リ ゾプス属、 ボルテラ属、 グ リ オク ラデ ィ ウム属、 ユーロテ ィ ゥム属、 ネク ト リ ァ属、 シゾフ ィ ラム属、 ミ ロセシウム属、 ノイ ロスポラ属、 ァ • " ク リ モニゥム属、 ッベルク リ ナ属、 アブシジァ属、 スポ ロス リ クス属、 バーテ イ シ リ ゥム属またはァルスロダー マ属に属する微生物の中から D — パ ン ト ラ ク ト ンを特異 的に加水分解する新規な酵素の生産能を有する微生物を 選んで培養 し、 その培養体から得られる新規な D —パン C ト ラ ク ト ン加水分解酵素を得る こ と に成功 した。 したが つて 、 本発明はかかる ！） 一パン ト ラ ク ト ン加水分解酵素 および上記 した属に属する微生物によ る該酵素の製造法 を提供する ものである 。
    [0016] 以下に、 本発明を詳細に説明する 。
    [0017] - 本発明に係る新規な酵素は、 一般には、 下記の如く し て製造する こ とができ る 。 すなわち、 フサ リ ウム属、 シ
    [0018] Γ
    [0019] リ ン ドロカルポン属、 ジべレラ属、 ァスペルジラス属、 ぺニシ リ ウム属、 リ ゾプス属、 ボルテラ属、 グリ オク ラ デ ィ ウム属、 ユーロテ ィ ゥム属、 ネク ト リ ァ属、 シゾフ イ ラム属、 ミ ロセシウム属、 ノイ ロスポラ属、 ァク リ モ ニゥム属、 ッベルク リ ナ属、 アブシジァ属、 スポロス リ ク ス属、 バーテ ィ シ リ ウム属またはァルス ロダーマ属に 属する微生物中から、 D —パン 卜 ラ ク ト ン加水分解酵素 生産能を有する微生物を選びこの微生物を培養し、 その 培養物中よ り採取する こ と によ る ものである 。 このよ う な微生物と しては一般に入手 し得る ものの例と して第 1 表記載の もク）を掲げるこ とができ る 。
    [0020] 第 1 表 （ つづき ）
    [0021] 第 1 表 （つづき ）
    [0022]
    [0023] 註 ： I F O No.は、 財団法人醌酵研究所カタ ログ番号を示 す これら微生物の培養にあた り使用する培地と しては炭 素源、 窒素源、 無機物、 その他の栄養素を適宜含有する 培地であれば合成培地または天然培地のいずれも使用可 能である 。
    [0024] 炭素源と してはグルコース、 シュク ロース、 等の糖質、 エタ ノール、 グリ セ リ ン等のアルコール類、 ォレイ ン酸、 ステア リ ン酸な どの脂肪酸およびそのエステル類、 菜種 油、 大豆油等の油類、 窒素源と して 、 硫酸アンモニゥム、 硝酸ナ ト リ ウム、 ペプ ト ン、 カザミ ノ酸、 コーンステ ィ 一プリ カ一、 ふすま 、 酵母エキス等、 無機塩類と して 、 硫酸マグネシウム、 塩化ナ ト リ ウム、 炭酸カルシウム、 リ ン酸一水素カ リ ウム、 リ ン酸二水素カ リ ウム等、 他の 栄養素と して 、 麦芽エキス、 肉エキス等を含有する培地 を用いる 。
    [0025] 培養は好気的におこない、 通常、 培養時間は 1〜 7 日 程度、 培地の は 3 〜 9 、 培養温度は 1 0〜 5 (TCでおこな
    [0026] 5
    [0027] う .
    [0028] 上記の如き 培養方法によ り培養をおこな う 場合には .. 培養液および Zまたは菌体中に D —パン ト ラ ク ト ン加水
    [0029] 5 分解酵素が多量生成するのでその酵素を次のごと き方法 で採取する 。
    [0030] D —パン ト ラ ク 卜 ン加水分解酵素は通常菌体中に存在 するので、 菌体中の酵素の採取法について述べる 。 培養 終了後、 培養液を 過または遠心分離 して得られる菌体 を水または緩衝液でよ く 洗浄する 。 得られた菌体を適 i の緩衝液に懸濁 し、 菌体を破砕する 。 破砕には機械的破 砕 （例えば、 乳鉢、 ダイ ノ ミ ル、 フ レ ンチプレス 、 超音 波破砕機その他によ る ） によ っておこなわれる 。
    [0031] かく して得られた菌体の破砕液中よ り 、 固形物を沪過 または遠心分離によ って除去 して得られた無細胞抽出液 中の D —パン ト ラ ク ト ン加水分解酵素は酵素単離の常法 によ って採取される 。
    [0032] 例えば、 硫安沈殿法、 イ オン交換ク ロマ ト グラ フ ィ ー 法、 ァフ ィ 二テ ィ ーク ロマ トグラ フ ィ ー法、 ゲル沪過法、 限外 過法等の方法を組み合わせて用いればよ い。
    [0033] 菌体外の培養液中に蓄積する酵素については、 菌体分 離および菌体破砕の操作を省略する以外は上記と 同様に おこない、 取得する こ と ができ る 。
    [0034] このよ う に して本発明に係る酵素は実施例において述 ベられて いる よ う に容易に電気泳動的に均一に精製され る 。
    [0035] 本発明に係る酵素の性質は以下の通 り である 。
    [0036] (a) 作 用
    [0037] バン ト ラ ク ト ンに作用 し対応する酸を生成する
    [0038] 5 ） 基質特異性
    [0039] D —パン ト ラク ト ンに特異的に作用 し、 L—パン トラ ク ト ンには作用 しない
    [0040] (c) pH安定性
    [0041] 5〜 9で安定 （測定法 ： 酵素溶液 40 J1 に各 pHの 200 - mM緩衝液 を加え、 30Cで 30分反応後、 後述の酵 素活性測定法に準じ活性を測定）
    [0042] (d) 至適
    [0043] 7.0〜 7.5 (測定法 ： ！） 一パン ト ラク ト ン 2.5%濃度 250 wM各緩街溶液 200 ί に酵素溶液 50 ，β を加え、 5 30eCで 60分反応後、 活性を測定）
    [0044] (e) 至適温度
    [0045] 50で付近 （測定法 ： 各温度で 60分反応後、 酵素活性測 定法に準 じ活性を測定）
    [0046] (f) 各種金属イ オン、 阻害剤の影響
    [0047] « cd2 +、 Hg2+、 Cu2 +、 E DT Aによ って阻害される
    [0048] 次に実施例を挙げて本発明の酵素の製造例を具体的に 説明するが、 本発明はこれらの実施例によって限定され る ものではない。
    [0049] 実施例 1
    [0050] 25 フサ リ ウム - ォキシスポルム （ IF0 5942 ) をシュク ロ ース 5 %、 硝酸ソーダ 0.4%、 リ ン酸第二カ リ 0.2%、 硫酸マグネシウム 0.05%、 塩化カ リ ウム 0.05%、 硫酸第 二鉄 0.001%、 硫酸亜鉛 0.002 %の組成 （ 6.0 ) を有 する培地 500mJl を含む 2 ϋ 振盪フ ラスコ 30本に植菌 し、 5 28 Cで 7 日間振盪培養 した。 培養液を遠心分離機で処理 し、 湿菌体 800 g を得た。 菌体に 0.1 mMジチオスレィ ト ールを含む 20mMト リ ス塩酸緩衝液 （ 7.4)2.5J! を加え 、 ダイ ノ ミルで磨砕後、 遠心分離によ り無細胞抽出液 2.3 S を得た。 この無細胞抽出液め比活性および D —パン トC イ ン酸の光学純度の測定結果を第 2表の実施例 NO. 1 に示 す。 さ らに、 この無細胞抽出液に塩化カ リ ウム 572 g を 加え溶解させ、 Octy I Sep ha rose C14Bカラム （ 3 x 28cm ) に負荷 し、 3 M塩化カ リ ウムで溶離 した。 溶出 した活性 画分 2.4』 を 0.1 raMジチオスレィ トールを含む 20mMト リ ス塩酸緩衝液 （ PH 7.4 ) に対 して透析をおこなった。 こ の酵素液 2.9』 を DEAE Sephace I カラム （ 5.5 x 34cm ) に負荷し、 塩化カ リ ウムの直線濃度勾配 （ 0 → 0. 5 M ) で溶離した。 溶出 した酵素活性画分 255ηιϋ をハイ ドロキ シアパタ イ トカラム （ 5 x 10cm ) に負荷 し、 リ ン酸緩衝C 液 （ pH 7.0 ) の直線濃度 ¾配 （ 0 — 0.88M ) で溶離 した。
    [0051] 溶出 した酵素活性画分 425m J! をア ミ コ ン YM10で限外沪過 し、 得られた酵素濃縮液 115mJI を 0.1 raMジチオスレィ ト ールを含む 20raMト リ ス塩酸緩衝液 （ ρΗ 7.4 ) に対 して透 析をおこなった。 この酵素液 190m』 をア ミ コ ン YM30で限 外濃縮 し、 得られた酵素液 14.5m2を Sephacry I S-30C 力 ラム （ 2.5 X 95 cm ) に負荷し、 0.2 M塩化カ リ ウムで溶 離した。 溶出 した酵素活性画分 44.5m2を 0.1 Π1Μジチォス レイ トールを含む 20ntH卜 リ ス塩酸緩衝液 （ PH 7.4) に対 して透析をおこなった後、 Q Seharose Fast Flowカラム ( 1.8 X 3 cm ) に負荷 し、 塩化カ リ ウムの直線濃度勾配 ( 0 → 1 M ) で溶離した。 溶出 した酵素活性画分 7 m2を 0. iitMジチオスレィ トールを含む 20πιΗト リ ス塩酸緩衝液 ( H 7.4) に対して透析をおこない、 精製酵素溶液 6.8 ffl£を得た。 この ものは電気泳動において 1 本のバン ド の みを示 し、 この精製酵素溶液をゲル 過によ る脱塩後、 凍結乾燥 し 、 酵素微粉末 5.1 meを得た。 全活性は " 70 U . 比活性は 232 U Zrae、 活性収率は 38.8%であった。
    [0052] このよ う に して精製された D—パン ト ラ ク ト ン加水分 解酵素の性質を以下に示す。
    [0053] (1) 酵素活性測定法 ：
    [0054] 酵素活性の測定は下記条件で 1 分間に 1 mo,(! の D— パン ト ラク 卜 ン を加水分解する酵素活性を 1 単位 （ U : とする 。
    [0055] D—パン ト ラ ク ト ン 10%濃度の 0.5M PIPES 緩衝溶 液 （ PH 7.0 ) 200 /^ ϋ に酵素溶液 を加え、 3G。Cで 20分間反応させた後 2 IBM EDTA の メ タ ノ ー ル溶液
    [0056] 250 ϋ を加え反応を停止させる 。 反応終了液を HPLC ( u c I e 0 s i！ 5C18 4.6 x 150 瞻 、 溶離液 10%メ タ ノー ル、 流速 i milZmin 、 検出波長 23G nm ) を用いて加水 分解率を求める 。 酵素话性は例えば加水分解率が 1 % であれば、 酵素溶液 1 m 当た り の活性は 1.6 X 10— 2 υ
    [0057] Ζ Βΐίίと なる 。
    [0058] (2) 精製酵素の比活性 ： 232 U Z mir · 蛋白質
    [0059] (3) 分子量 ：
    [0060] ゲル 過法を用いて測定 した場合は 125000、 SDS ポリ ア ク リ ルア ミ ド ゲル電気泳動法を用いて 測定 した場 合は 63000 であ っ た 。 こ め こ と か ら本酵素は分子量 63000 のサブュニ ッ ト 2個からなる二量体蛋白である と考え られる 。
    [0061] ( 4 ) 等電点 ： 4.7
    [0062] (5) 至適 PH ： 7 〜 7· 5
    [0063] (6) PH安定性 ： 5 〜 9 で安定 （ 3(TC、 6G分処理 ）
    [0064] (7) 至適温度 ： 50で付近
    [0065] (8) 温度安定性 ： 50でまで安定 （ PH 7.0、 60分処理 ） (9) 基質特異性 ：
    [0066] D —ノ、 °ン ト ラ ク ト ン （ Km： 82πιΗ ) に特異的に作用 し、 し 一ノ、。ン ト ラ ク ト ンには作用 しない。 その他、 D -ガ ラ ク 卜 ノ ラ ク 卜 ン （ Km : 3.6 ntM) 、 D —グロノ ラ ク ト ン （ Km : 29mM〉 、 D —マンノ ノ ラ ク 卜 ン （ Km : 23niM) に も作用する 。 ただ し、 Kmは ミ カエ リ ス定数を表わす。 (10) 阻害剤 ：
    [0067] 本酵素はい く つかの重金属イ オンによ って活性を阻害 される 。 代表的なものを次に掲げる 。 括弧内は金属ィ オン無添加時の活性の値を 100 と した場合、 各金属ィ オン 2.5 πιΜ濃度の場合の活性の値である 。 Zn2+(1G)、 Cd2+ (0) 、 Cu2+(6) 、 Hg2+ (0) 。 また本酵素は 5 mMの
    [0068] EDTAによ って完全に阻害される 。
    [0069] 実施例 2 〜 19
    [0070] 実施例 1 において使用 した、 フサ リ ウム ■ ォキシスポ /レム （ IFG 5942 ) に替えて第 1 表 No. 2 〜 19に記載されて いる微生物を用いて 、 実施例 1 に記載の方法に準拠して 各微生物を培養 したのち、 各培養液を処理 し、 各々の無 細胞抽出液を得た。
    [0071] 無細胞抽出液からは必要に応じ、 精製の後、 各酵素を 純品と して取得する こ と ができ る 。
    [0072] この各無細胞抽出液を用い、 酵素活性測定法に準じて 各々 の比活性お よび生成する ！） 一パン ト イ ン酸の光学 純度を測定した結果を第 2表実施例 No.2 〜 19に示す。 D 一パン ト イ ン酸の光学純度の測定は HPLC ( HCI GEL CRS 10W 4.6 x 50 mm、 溶離液 2 πΐΜ CuS04 i 10%メ タ ノール溶 液、 流速 0.8mJl /rain 、 検出波長 254 ηπι ) を用いておこ なった （J. Ghroraatogに， 474, 405 ( 1989 ) ) β
    [0073] 第 2
    [0074]
    [0075] 【図面の簡単な説明】
    [0076] 第 1 図は本発明の D —パン ト ラク ト ン加水分解酵素の PHと活性の関係を表わ し、 第 2 図は温度と活性の閲係を 表わ し、 第 3 図は 30で,でそれぞれの pHで 60分間処理 した と き の と活性の関係を表わ し、 第 4図は PH 7.0でそれ ぞれの温度で 60分間処理 したと きの温度と活性の関係を 表わす。
    权利要求:
    Claims' 請 求 の 範 囲
    (1 ) 下記性質を有する D —パン ト ラク ト ン加水分解酵素
    (a) 作 用
    パン ト ラ ク ト ンに作用 し対応する酸を生成する
    (b) 基質特異性
    D —パン ト ラ ク ト ンに特異的に作用 し、 L —パン 卜 ラ ク ト ンには作用 しない
    (c) pH安定性
    5 〜 9 で安定
    (d) 至適 ί)Η
    7 . 0 - 7 . 5
    (e) 至適温度
    50で付近
    け） 各種金属イ オン、 阻害剤の影響
    Cd2 +、 Hg2 +、 Cu2 +、 EDTAによ って阻害される
    (2) フサ リ ウム属、 シ リ ン ド ロカルボン属、 ジべレラ属 ァスペルジラス属、 ぺニシ リ ウム属、 リ ゾプス属、 ボ ルテラ属、 グリ オク ラデ ィ ウム属、 ユーロテ ィ ゥム属 . ネク ト リ ァ属、 シゾフ ィ ラム属、 ミ ロセ シウム属、 ノ イ ロスポラ属、 アタ リ モニゥム属、 ッベルク リ ナ属、 アブシジァ属、 スポロス リ クス属、 バーテ イ シ リ ゥム 属またはァルス ロダーマ属に属する微生物であって 、 D —パン 卜 ラ ク ト ン加水分解酵素生産能を有する微生 物を培養 し、 培養体から D —パン ト ラ ク ト ン加水分解 酵素を採取する こ と を特徴と する微生物によ る D — パ ン 卜 ラク ト ン加水分解酵素の製造法
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
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